Karier politik Muhaimin dimulai dari aktivisme, kepemimpinan partai, peran legislatif, hingga posisi menteri. Keterlibatannya dalam berbagai gerakan mahasiswa, seperti Gerakan Mahasiswa Islam Indonesia (PMII), dan peran kepemimpinan dalam organisasi seperti Komite Nasional Pemuda Indonesia (KNPI) menjadi fondasi bagi langkah-langkahnya di masa depan.
Masuknya ke ranah politik bersamaan dengan Era Reformasi. Bersama tokoh-tokoh dari Nahdlatul Ulama, termasuk Abdurrahman Wahid, ia bersama-sama mendirikan Partai Kebangkitan Bangsa (PKB) pada tahun 1998 dan menjabat sebagai Sekretaris Jenderal. Pemilihan berikutnya pada tahun 1999 melihat Muhaimin terpilih sebagai anggota Dewan Perwakilan Rakyat (DPR RI) di bawah bendera PKB. Perlu diperhatikan, pada usia 33 tahun, ia menjadi Wakil Ketua DPR RI dari tahun 1999 hingga 2004, yang menandai dirinya sebagai salah satu pemimpin termuda di lembaga legislatif pada saat itu.
Prestasi politiknya terus meningkat ketika ia dipercayakan oleh Presiden Susilo Bambang Yudhoyono untuk menjabat sebagai Menteri Tenaga Kerja dan Transmigrasi dari tahun 2009 hingga 2014. Periode ini menunjukkan komitmennya terhadap pembangunan dan kesejahteraan nasional.
Momen puncak bagi Muhaimin tiba pada tahun 2005 ketika ia terpilih sebagai Ketua PKB selama Muktamar PKB di Semarang. Di bawah kepemimpinannya yang bijaksana, PKB berhasil melewati tantangan politik, terutama sukses keluar dari hambatan Parliamentary Threshold (PT) dalam pemilu 2009. Bimbingan strategisnya tidak hanya merevitalisasi PKB, tetapi juga meningkatkan secara signifikan kinerja elektoralnya, melampaui pencapaian sebelumnya dalam jumlah suara dan kursi parlemen.
Di luar aktivitas politiknya, Muhaimin Iskandar juga seorang penulis produktif, memberikan sumbangan berharga melalui karya-karya seperti "Melampaui Demokrasi; Merawat Bangsa dengan Visi Ulama," "Momentum Untuk Bangkit, Percikan Pemikiran Ekonomi, Politik dan Kebangsaan," "Melanjutkan Pemikiran dan Perjuangan Gus Dur," dan "Intoleransi, Diskriminasi dan Politik Multikulturalisme," di antara karya-karya lainnya.
Kini, Muhaimin Iskandar terus berjuang dalam dunia politik sebagai cawapres nomor urut 1 bersama Anies Baswedan sebagai calon presiden.