Seluruh alasan He Who Remains menciptakan TVA adalah karena jika dibiarkan begitu saja, Multiverse akan menyebabkan perang yang menghancurkan. Ini sebagian besar karena hampir setiap varian Kang the Conqueror ingin menaklukkan Multiverse.
Selama pertemuan mereka, He Who Remains menawarkan untuk membiarkan Loki dan Sylvie mengambil alih posisinya dan memastikan ketertiban, tetapi Sylvie tetap membunuhnya. Dengan kematian diktator waktu, tidak ada yang tersisa untuk menghentikan garis waktu bercabang, dan di adegan terakhir Loki Season 1, inilah yang terjadi. Multiverse mulai lepas kendali.
Sementara itu, trailer Doctor Strange in the Multiverse of Madness sendiri membuat banyak orang berspekulasi bahwa Wanda tampak seperti antagonis. Apalagi di akhir WandaVision, cukup jelas bahwa Wanda ingin menemukan anak-anaknya. Ya, anak-anak itu secara teknis memang tidak nyata, tetapi dia masih mencintai mereka dan menginginkan mereka kembali.
Ketika Wanda dipisahkan dari anak-anaknya dalam komik, dia mengalami kehancuran total dan memecahkan kenyataan. Mungkinkah ada penjahat lain selain Wanda di Doctor Strange 2?
Tak hanya itu, Doctor Strange 2 juga akan memperkenalkan tokoh pahlawan baru, yakni America Chavez (Xochitl Gomez). Ia adalah seorang remaja 14 tahun yang memiliki kemampuan unik, yakni membuka pintu portal-bintang melalui dimensi-dimensi alternatif.